Πριν από κάποια χρόνια, ο Τιμ Γκριναμίρι, νευροεπιστήμονας και γιατρός που διευθύνει το Ινστιτούτο για τα Νευροεκφυλιστικά Νοσήματα του Πανεπιστημίου του Πίτσμπουργκ (Pitt), άρχισε να παρατηρεί κάποια ανησυχητικά συμπτώματα στο σώμα του. Η όσφρησή του είχε ατονήσει. Υπέφερε από δυσκοιλιότητα. Φώναζε και κλωτσούσε συνεχώς στον ύπνο του. Το αριστερό χέρι του δεν κουνιόταν όταν περπατούσε.

Τον Ιούλιο του 2021 ο Γκριναμίρι απευθύνθηκε σε έναν συνάδελφό του νευρολόγο προκειμένου να επιβεβαιώσει τη διάγνωση που ήδη υποπτευόταν. Επασχε από Πάρκινσον, μια νόσο στην οποία αφιέρωσε τη ζωή του προκειμένου να βρει θεραπείες εναντίον της, αλλά και να παρακολουθήσει ασθενείς. Στη μακρά και παραγωγική καριέρα του, ο 67χρονος σήμερα επιστήμονας κατάφερε να κερδίσει τον σεβασμό και τον θαυμασμό των ασθενών του αλλά και των συναδέλφων του.

Παράλληλα ήταν (και συνεχίζει να είναι) ένας πρωτοπόρος ερευνητής, ο  οποίος ανέπτυξε ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο μοντέλο ζώου της νόσου του Πάρκινσον και έφερε στο φως σημαντικά στοιχεία σχετικά με περιβαλλοντικούς παράγοντες που πυροδοτούν τη νευροεκφυλιστική ασθένεια, όπως αναφέρεται σε εκτενές άρθρο με θέμα την ιστορία του, στην έγκριτη επιστημονική επιθεώρηση Science. Ο ίδιος δήλωσε στο «Science» ότι «είναι φανερή η τραγική ειρωνεία της περίπτωσής μου».

Για τους συναδέλφους του, το νέο της διάγνωσής του υπήρξε σοκαριστικό και επώδυνο. Οσο για τους περίπου 200 ασθενείς με Πάρκινσον που παρακολουθεί –ορισμένους εξ αυτών για περισσότερο από μια δεκαετία–, σχεδόν όλοι τους πληροφορήθηκαν τη διάγνωση από το άρθρο του Science. Ηταν απόφαση του ίδιου του Γκριναμίρι να δημοσιοποιήσει τώρα την περίπτωσή του, καθώς είχε ξεκινήσει μια έντονη φημολογία γύρω από την υγεία του. Ανησυχεί πολύ ότι οι ασθενείς του θα ταραχθούν γνωρίζοντας πλέον ότι και εκείνος είναι ένας εξ αυτών.

Μπορεί να αποτελεί πράγματι τραγική ειρωνεία το γεγονός ότι ο Γκριναμίρι, ο κορυφαίος ερευνητής της Πάρκινσον, είναι και ο ίδιος ένας παρκινσονικός ασθενής, ωστόσο η διάγνωσή του ήρθε σε μια εποχή που αναζωπυρώνεται η αισιοδοξία σχετικά με το ότι μπορεί για πρώτη φορά να βρισκόμαστε κοντά σε θεραπείες που δεν θα είναι απλώς συμπτωματικές, αλλά θα επιβραδύνουν ή και θα σταματούν την εξέλιξη αυτής της νόσου, που είναι η δεύτερη πιο κοινή νευροεκφυλιστική νόσος μετά την Αλτσχάιμερ.

Σήμερα, παγκοσμίως, περισσότερα από 8,5 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από Πάρκινσον (εκτιμάται ότι στην Ελλάδα οι ασθενείς είναι περίπου 20.000, στους οποίους προστίθενται περί τις 2.000 κάθε χρόνο).

Η εξέλιξη της νόσου

Τα κλασικά κινητικά συμπτώματα της Πάρκινσον, τα οποία περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 1817 από τον άγγλο χειρουργό Τζέιμς Πάρκινσον, είναι το αποτέλεσμα της εκφύλισης των κυττάρων του εγκεφάλου που παράγουν τον νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη στη μέλαινα ουσία (substantia nigra), μια περιοχή του μεσεγκεφάλου που εμπλέκεται στον έλεγχο των κινήσεων. Αυτή η εκφύλιση προκαλεί πολλά και διαφορετικά συμπτώματα, όπως τρόμο (κοινώς τρέμουλο), δυσκαμψία, προβλήματα ισορροπίας και συντονισμού.

Καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν προβλήματα στην ομιλία, ενώ σε πιο προχωρημένα στάδια της ασθένειας πολλοί πάσχοντες παρουσιάζουν και άνοια. Η ίδια η Πάρκινσον δεν σκοτώνει: είναι οι επιπλοκές της –κυρίως η πνευμονία από εισρόφηση, που οφείλεται στη δυσκολία των ασθενών να καταπιούν– αυτές που συχνά οδηγούν στον θάνατο.

Σήμερα –για την ακρίβεια εδώ και μισό αιώνα– η πρώτης γραμμής θεραπεία για την αντιμετώπιση της Πάρκινσον είναι η ντοπαμίνη, η οποία χορηγείται σε έναν από του στόματος συνδυασμό λεβοντόπας  (L-Dopa) και καρβιντόπας. Το φάρμακο αυτό βελτιώνει τα κινητικά συμπτώματα, ωστόσο με την πάροδο του χρόνου η επίδρασή του μειώνεται, ενώ σε κάποιες περιπτώσεις εμφανίζονται δύσκολες στη διαχείριση παρενέργειες, όπως ακούσιες σπασμωδικές κινήσεις που ονομάζονται δυσκινησία.

Πενήντα χρόνια μετά την πρώτη χορήγηση της λεβοντόπας, η αποτυχία της επιστήμης να προσφέρει στους ασθενείς μια θεραπεία που θα βάζει «φρένο» στην ίδια τη νόσο, αντί να αντιμετωπίζει απλώς τα συμπτώματά της, αποτελεί μεγάλο πλήγμα για τους ασθενείς και τις οικογένειές τους.

Προς νέες τροποποιητικές θεραπείες

Ωστόσο, σύμφωνα με τους ειδικούς του πεδίου, πλέον, μετά από δεκαετίες έρευνας, βρισκόμαστε σε ένα σημείο καμπής που μπορεί να σημάνει ένα καλύτερο μέλλον για τους ασθενείς με Πάρκινσον. Ενα μέλλον που χτίζεται από το 1997, οπότε για πρώτη φορά συνδέθηκαν κάποιες γενετικές μεταλλάξεις με τη νόσο.

Η ανακάλυψη αυτών των μεταλλάξεων άνοιξε τον δρόμο για τους επιστήμονες, συμπεριλαμβανομένου του Γκριναμίρι, να εξερευνήσουν τους μοριακούς μηχανισμούς πίσω από την Πάρκινσον και η νέα γνώση με τη σειρά της οδήγησε τις φαρμακευτικές εταιρείες σε ανάπτυξη πειραματικών θεραπειών που θα επιβραδύνουν, θα σταματούν ή και θα προλαμβάνουν την ασθένεια. Σήμερα τέτοιες θεραπείες μπαίνουν σε κλινικές δοκιμές με ταχείς ρυθμούς. Περισσότερες από 50 κλινικές δοκιμές φαρμάκων που θα χτυπούν την Πάρκινσον στη «ρίζα» της βρίσκονται σε εξέλιξη.

Παρά τα ελπιδοφόρα αυτά νέα, οι αναμενόμενες θεραπευτικές εξελίξεις του πεδίου ίσως έρθουν αργά για να μπορέσει να ωφεληθεί από αυτές ο Γκριναμίρι. Και αυτό διότι, όταν πλέον γίνεται η διάγνωση της νόσου επειδή έχει εμφανιστεί κάποιο σύμπτωμα, όπως ένα χέρι που τρέμει ή ένα πόδι που σέρνεται, εκτιμάται ότι έχουν ήδη περάσει δεκαετίες από τη στιγμή που η Πάρκινσον είχε «πρωτοχτυπήσει» τον ασθενή, αλλά διέφευγε από τα ραντάρ, δίνοντας κάποια πιο «σιωπηλά» συμπτώματα, όπως η δυσκοιλιότητα και η απώλεια της όσφρησης. Τη στιγμή της διάγνωσης έχουν πλέον καταστραφεί σχεδόν οι μισοί από τους νευρώνες που παράγουν ντοπαμίνη στη μέλαινα ουσία.

Παρ’ όλα αυτά, ο δρ Γκριναμίρι είναι αποφασισμένος ότι μπορεί να βγει νικητής στη μάχη με τη νόσο. Οπως είπε το περασμένο φθινόπωρο, όταν κέρδισε για την έρευνά του ένα έπαθλο 100.000 δολαρίων από το Ιδρυμα για την Ερευνα στην Πάρκινσον Michael J. Fox, «δεν υπάρχει καλή στιγμή να διαγνωσθεί κάποιος με νόσο του Πάρκινσον. Αλλά αυτή είναι η καλύτερη στιγμή στην Ιστορία για να διαγνωσθεί κάποιος με τη νόσο». 

Η επιτυχημένη έρευνα που του «χάρισε» τη νόσο

Ο Γκριναμίρι σπούδασε Ιατρική στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν και άρχισε από νωρίς να ασχολείται με την απεικόνιση των νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο. Ηδη από το 1990 ήταν επικεφαλής δικού του εργαστηρίου και ξεκίνησε να παρακολουθεί ασθενείς με κινητικές διαταραχές στο Πανεπιστήμιο του Ρότσεστερ. Εκείνη την εποχή ξεκίνησε και την έρευνα στη νόσο του Πάρκινσον.

Διεξήγαγε πλήθος ερευνών επάνω σε ένα ένζυμο, το complex I, το οποίο συνδέεται με τα μιτοχόνδρια (τα εργοστάσια παραγωγής ενέργειας των κυττάρων μας) – μέσα από τις έρευνες, τόσο τις δικές του όσο και άλλων ομάδων, αποδείχτηκε ότι η καταστροφή των μιτοχονδρίων παίζει ρόλο στην Πάρκινσον. Στο πλαίσιο αυτών των πειραμάτων του, τα οποία διεξήγαγε σε ποντίκια, χρησιμοποίησε επανειλημμένως ένα εντομοκτόνο, τη ροτανόνη, που αποτελεί αναστολέα της δράσης του complex I.

Το 2000, έχοντας πλέον μετακινηθεί στο Πανεπιστήμιο Εμορι, στην Ατλάντα, δημοσίευσε στην επιθεώρηση Nature Neuroscience ένα σημαίνον άρθρο, όπου περιέγραφε ότι η ενδοφλέβια χορήγηση ροτενόνης σε ποντίκια οδηγούσε σε επιλεκτική καταστροφή στη μέλαινα ουσία των ίδιων νευρώνων που παράγουν ντοπαμίνη, με εκείνους που εκφυλίζονται στους ανθρώπους με Πάρκινσον. Επιπλέον, τα πειραματόζωα παρουσίαζαν παρκινσονικά συμπτώματα, όπως κινητικά προβλήματα.

Αυτή η έρευνα παρείχε στους ερευνητές ανά τον κόσμο το πρώτο ζωικό μοντέλο που παρουσίαζε τα κλασικά συμπτώματα, αλλά και την παθολογία της Πάρκινσον, ενώ παράλληλα έδειχνε ότι η ροτενόνη και άλλα φυτοφάρμακα θα μπορούσαν να συνδέονται με τη νόσο. Η σημαντική έρευνά του, όμως, με χρήση του συγκεκριμένου εντομοκτόνου επί δεκαετίες, είναι πιθανό να «χάρισε» Πάρκινσον και στον ίδιο τον Γκριναμίρι. Οπως ανέφερε στο Science, «επειδή δεν γνωρίζαμε πολλά εκείνη την εποχή, δεν ήμασταν ιδιαιτέρως προσεκτικοί με τη χρήση της ροτενόνης. Ετσι, εκτέθηκα αρκετά στην ουσία».

Αν η ροτενόνη έπαιξε πράγματι ρόλο στην εμφάνιση της Πάρκινσον στον Γκριναμίρι, πιθανότατα ήρθε να προστεθεί σε κάποια υποβόσκοντα βιολογικά αίτια. Να υπογραμμίσουμε εδώ ότι μόλις στο 10% των ασθενών η νόσος οφείλεται σε σαφή γενετική αιτία (έχουν βρεθεί «ένοχα» γονίδια με πρώτο, το 1997, το γονίδιο της α-συνουκλεΐνης, αλλά και άλλα, όπως το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη Parkin και το γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο LRRK2).

Το 90% των ασθενών –όπως και ο Γκριναμίρι– έχουν την αποκαλούμενη ιδιοπαθή νόσο, η οποία δεν έχει σαφή γενετική αιτία, αλλά αποτελεί συνδυασμό του γενετικού υποβάθρου με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, ο Γκριναμίρι γεννήθηκε κοκκινομάλλης, και αυτό, σύμφωνα με επιδημιολογικές μελέτες, συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο Πάρκινσον, χωρίς να έχει γίνει κατανοητή η ακριβής σύνδεση.

Οι αναστολείς του LRRK2

Μετά από ένα δύσκολο διαζύγιο που οδήγησε, το 2004, στη μετακίνηση του Γκριναμίρι από το Εμορι στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουρκ,  ο ερευνητής συνέχισε να μελετά την αλληλεπίδραση των γονιδίων με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες στην εμφάνιση της Πάρκινσον. Τα τελευταία χρόνια η έρευνά του επικεντρώνεται στο γονίδιο LRRK2, οι μεταλλάξεις του οποίου είναι υπαίτιες για περίπου το 3%-4% των περιπτώσεων Πάρκινσον.

Το 2021 η ομάδα του έδειξε ότι τοξίνες μπορούν να μιμηθούν τη δράση αυτών των μεταλλάξεων. Η έρευνα, όμως, του Γκριναμίρι στο γονίδιο  LRRK2 έδειξε επίσης ότι το ένζυμο που κωδικοποιεί αυτό το γονίδιο είναι υπερενεργό όχι μόνο στους ντοπαμινεργικούς νευρώνες των ασθενών με μεταλλάξεις του γονιδίου, αλλά σε πολύ περισσότερους. Οπως επιπλέον έδειξε, η αναστολή της δράσης του ενζύμου αυτού μπορεί να βοηθήσει πολύ περισσότερους πάσχοντες από το 3%-4% που φέρουν μεταλλάξεις του LRRK2. Αυτό το εύρημα ώθησε πολλές φαρμακευτικές εταιρείες να δοκιμάσουν αναστολείς του LRRK2 σε ανθρώπους.

Η υποψήφια θεραπεία που προηγείται στην κούρσα είναι της εταιρείας Denali Therapeutics, η οποία συνεργάστηκε με την Biogen και αυτή τη στιγμή συλλέγει περισσότερους από 1.000 ασθενείς με Πάρκινσον, με ή χωρίς μεταλλάξεις στο γονίδιο LRRK2, προκειμένου να ανακαλύψει αν ένας αναστολέας του ενζύμου LRRK2 θα επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Σε κλινικές δοκιμές βρίσκονται και άλλα φάρμακα, καθώς και διαφορετικού τύπου προσεγγίσεις, όπως η γονιδιακή θεραπεία και τα βλαστικά κύτταρα.

Εντοπισμός των ατόμων «υψηλού κινδύνου»

Παράλληλα, ο εντοπισμός των ατόμων υψηλού κινδύνου για εμφάνιση της νόσου προτού εκδηλωθούν συμπτώματα θα βοηθήσει πολύ στην καλύτερη διαχείριση της Πάρκινσον. Το Ιδρυμα Fox διεξάγει αυτή την περίοδο μια πολύ μεγάλη, μακροχρόνια μελέτη, η οποία αναζητεί απεικονιστικούς, βιολογικούς και γενετικούς δείκτες που θα οδηγούν σε πρώιμη διάγνωση της ασθένειας.

Μάλιστα, η μελέτη αυτή έδωσε πριν από μερικές εβδομάδες αποτελέσματα που χαρακτηρίστηκαν ως ορόσημο: δημοσίευση στην επιθεώρηση «The Lancet Neurology» έδειξε ότι ένα τεστ που εντοπίζει την ελαττωματική αναδιπλωμένη α-συνουκλεΐνη στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορεί να διαγνώσει με ακρίβεια την Πάρκινσον στο 88% των περιπτώσεων, ακόμη και σε άτομα που δεν έχουν ακόμη εμφανίσει κινητικά συμπτώματα.

Παρότι πρόκειται για ένα επεμβατικό τεστ, που δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ευρέως στην κλινική πράξη, αναμένεται να αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο ώστε να εντοπίζονται οι κατάλληλοι ασθενείς για κλινικές δοκιμές διαφορετικών φαρμάκων.

Σε ένα διάλειμμα από τα ραντεβού του με ασθενείς του με Πάρκινσον, ο ντροπαλός δρ Γκριναμίρι παραδέχθηκε στο Science ότι ανησυχεί για το μέλλον. Παραμένει, ωστόσο, αισιόδοξος σχετικά με την ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών. «Πιστεύω ότι αρχίζουμε να χτυπάμε το πρόβλημα στη ρίζα του. Αλλά τα καλά νέα δεν θα έρθουν αύριο. Βρίσκονται ακόμη εκτός του πεδίου ορατότητάς μας…».

Ακολουθήστε το Protagon στο Google News