Από την αρχαιότητα ο άνθρωπος είχε ανακαλύψει τα «οφέλη» του βιολογικού πολέμου. Υπάρχουν αναφορές ότι πριν από χιλιάδες χρόνια γινόταν ρίψη νεκρών ζώων ή νεκρών ανθρώπων είτε σε πηγάδια για να δηλητηριαστεί το νερό των αντιπάλων είτε μέσα στα τείχη πόλεων που βρίσκονταν υπό πολιορκία για να προκληθούν ασθένειες. Σε δύο περιπτώσεις που η Ευρώπη αποδεκατίστηκε κυριολεκτικά από επιδημίες πανώλης οι ιστορικοί υποστηρίζουν ότι υπεύθυνοι ήταν την μια φορά Τάταροι που έριξαν πτώματα στην υπό πολιορκία Κριμαία και την άλλη Μογγόλοι που ακολούθησαν την ίδια μέθοδο όταν και εκείνοι πολιορκούσαν κάποια πόλη.
Ομως ο μεγαλύτερος σε έκταση και ταυτόχρονα μάλλον ακούσιος βιολογικός πόλεμος συνέβη στην Αμερική όταν πολλές φυλές ξεκληρίστηκαν κυριολεκτικά από ασθένειες που έφεραν μαζί τους οι κονκισταδόρες. Ασθένειες που δεν υπήρχαν στην αμερικανική ήπειρο και φυσικά οι τοπικοί πληθυσμοί δεν είχαν αποκτήσει ανοσία. Ιστορικοί και ερευνητές έχουν κατά καιρούς υποδείξει την γρίπη, την διφθερίτιδα, την ιλαρά, την ευλογιά και τον τύφο ως πιθανές ασθένειες που εξόντωσαν τους ιθαγενείς. Παρόλα αυτά η επιστημονική κοινότητα δεν έχει καταφέρει να συμφωνήσει στο ποια ή ποιες εξ αυτών των ασθενειών εμφανίστηκαν στην αμερικανική ήπειρο και τι ζημιά προκάλεσαν.
Το 1540, 21 χρόνια μετά την εμφάνιση του θρυλικού εξερευνητή και κατακτητή Ερνάν Κορτές και των συντρόφων του στο Μεξικό, εκδηλώθηκε μια επιδημία που υπολογίζεται ότι εξολόθρευσε περισσότερο από το 80% του πληθυσμού των Αζτέκων. Εκτιμάται πώς όταν οι κονκισταδόρες έφτασαν στο Μεξικό ο πληθυσμός των Αζτέκων άγγιζε τα 25 εκ. Πιστεύεται ότι η επιδημία οδήγησε τελικά στον θάνατο 24 εκ. Αζτέκους! Εχουν διατυπωθεί διάφορες απόψεις για το είδος την ασθένειας που εξόντωσε τους Αζτέκους. Η πιο πρόσφατη σχετική μελέτη έκανε λόγο για αιμορραγικό πυρετό αλλά μέχρι σήμερα δεν υπήρχαν στοιχεία που να στηρίζουν κάποια από όλες αυτές τις θεωρίες. Οπως αναφέρει σε δημοσίευμα της η επιθεώρηση «Nature» για πρώτη φορά υπάρχουν πλέον επιστημονικά ευρήματα που υποδεικνύουν τον πραγματικό ένοχο.
Γενετιστές του τμήματος Επιστήμης της Ανθρώπινης Ιστορίας του Ινστιτούτου Μαξ Πλανκ που εδρεύει στην πόλη Ιένα της Γερμανίας, ανέλυσαν το DNA Αζτέκων που είχαν πεθάνει την επίμαχη χρονική περίοδο. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων έδειξαν ότι είχαν πεθάνει από κάτι που δεν είχε αναφερθεί μέχρι σήμερα και πιο συγκεκριμένα είχαν προσβληθεί από σαλμονέλα. Οι ερευνητές υποστηρίζουν πώς η κατάκτηση των Αζτέκων συνοδεύτηκε γρήγορα από κατάρρευση των δομών τους (κοινωνικών, οργανωτικών κλπ) ειδικά στα μεγάλα αστικά κέντρα. Ενα από τα αποτελέσματα αυτής της κατάρρευσης ήταν να χειροτερέψουν σε σημαντικό βαθμό οι συνθήκες υγιεινής κάτι που σύμφωνα με τους ερευνητές οδήγησε τελικά στην εμφάνιση της σαλμονέλας η οποία θέρισε τους Αζτέκους.